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Isosorbide mononitrato è 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitolo, 5-nitrato, un nitrato organico la cui formula di struttura è: e il cui peso molecolare è 191,14. I nitrati organici sono vasodilatatori, attivi su entrambe le arterie e le vene. Ogni Ismo & reg; compressa contiene 20 mg di isosorbide mononitrato. Gli ingredienti inattivi in ciascuna compressa sono biossido di silicio colloidale, D & amp; C Giallo 10 in alluminio Lake, FD & amp; C giallo 6 Lago di alluminio, idrossipropilmetilcellulosa, lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polietilene glicole, polisorbato 20, povidone, sodio amido glicolato, biossido di titanio e idrossipropilcellulosa. ISMO - Farmacologia Clinica Isosorbide mononitrato è il principale metabolita attivo di isosorbide dinitrato (ISDN), e la maggior parte dell'attività clinica del dinitrato è attribuibile al mononitrato. La principale azione farmacologica di isosorbide mononitrato, grazie al suo metabolita ossido nitrico, è il rilassamento diretta della muscolatura liscia vascolare. Il risultato è dilatazione delle arterie e vene periferiche, soprattutto quest'ultimo. Dilatazione delle vene promuove messa in comune periferica di sangue e diminuisce il ritorno venoso al cuore, riducendo in tal modo sinistro pressione telediastolica ventricolare e pressione capillare polmonare (precarico). Arteriolare rilassamento riduce la resistenza vascolare sistemica, la pressione arteriosa sistolica e pressione arteriosa media (post-carico). Dilatazione delle arterie coronarie si verifica anche. L'importanza relativa di riduzione del precarico, la riduzione post-carico, e dilatazione coronarica rimane indefinito. farmacodinamica Regimi di dosaggio per i farmaci più utilizzati cronicamente sono progettati per fornire le concentrazioni plasmatiche che sono continu-neamente più grande di una concentrazione minima efficace. Questa strategia non è appropriato per nitrati organici. Diversi studi clinici ben controllati hanno usato il test da sforzo per valutare l'efficacia dei nitrati antianginosa continuamente consegnati. Nella grande maggioranza di questi studi, gli agenti attivi erano indistinguibili dal placebo dopo 24 ore (o meno) di terapia continua. I tentativi di superare la tolleranza per l'escalation della dose, anche a dosi molto superiori a quelli utilizzati acutamente, sono regolarmente falliti. Solo dopo che i nitrati sono stati assenti dal corpo per molte ore è stata ripristinata la loro efficacia antianginosi. L'intervallo libero da droga sufficiente per evitare la tolleranza di isosorbide mononitrato non è stato completamente definito. Nell'unico regime di mononitrato isosorbide due volte al giorno, che ha dimostrato di evitare lo sviluppo di tolleranza, le due dosi di compresse Ismo sono date 7 ore di distanza, per cui vi è un gap di 17 ore tra la seconda dose di ogni giorno e la prima dose del giorno successivo. Tenendo conto del relativamente lunga emivita di isosorbide mononitrato questo risultato è coerente con quelli ottenuti per altri nitrati organici. Lo stesso regime due volte al giorno di compresse Ismo Rimangono significativi effetti di rimbalzo / prelievo. L'incidenza e la grandezza di tali fenomeni sono apparsi, in studi di altri nitrati, altamente dipendente dalla schema di somministrazione nitrati. farmacocinetica Negli esseri umani, isosorbide mononitrato non è soggetto a metabolismo di primo passaggio nel fegato. La biodisponibilità assoluta di isosorbide mononitrato dalle compresse Ismo è quasi del 100%. Le massime concentrazioni sieriche di isosorbide mononitrato sono raggiunti 30 a 60 minuti dopo l'ingestione di Ismo. Il volume di distribuzione di isosorbide mononitrato è di circa 0,6 L / kg, e meno del 4% è legato alle proteine plasmatiche. Si viene cancellato dal siero da denitrazione a isosorbide; glucuronidazione al glucuronide mononitrato; e denitration / idratazione di sorbitolo. Nessuno di questi metaboliti è vasoattivi. Meno dell'1% di mononitrato isosorbide somministrata viene eliminata con le urine. L'eliminazione complessiva emivita di isosorbide mononitrato è di circa 5 ore; il tasso di gioco è lo stesso in giovani adulti sani. in pazienti con vari gradi di renale, epatica o disfunzione cardiaca, e negli anziani. In uno studio a dose singola, la farmacocinetica di isosorbide mononitrato erano proporzionale alla dose fino ad almeno 60 mg. Test clinici studi controllati di singole dosi di compresse Ismo hanno dimostrato che l'attività antianginosi è presente circa 1 ora dopo la somministrazione, con effetto a picco visto da 1 a 4 ore dopo la somministrazione. In studi controllati con placebo della durata di 2 o 3 settimane, compresse Ismo sono stati somministrati due volte al giorno, nei regimi asimmetrici (con interdosing intervalli di 7 e 17 ore) destinati a evitare la tolleranza. Uno dosi prova testato di 10 mg e 20 mg; uno studio testato dosi di 20 mg, 40 mg e 60 mg; e tre studi testato solo dosi di 20 mg. In ogni prova, i soggetti erano persone con nota angina cronica stabile, e la misura primaria di efficacia era la tolleranza all'esercizio su treadmill test standardizzato. Dopo il dosaggio iniziale e per almeno 3 settimane, la tolleranza allo sforzo nei pazienti trattati con Ismo 20 mg è risultata significativamente maggiore di quello osservato nei pazienti trattati con placebo, anche se c'era un po 'di attenuazione degli effetti nel tempo. Il trattamento con compresse Ismo era superiore al placebo per almeno 12 ore dopo la prima dose (cioè 5 ore dopo la seconda dose) di ogni giorno. Non sono stati osservati fenomeni di tolleranza e significativo recupero. La dose da 10 mg non era inequivocabilmente superiore al placebo, mentre l'effetto della dose di 40 mg è stata simile a quella della dose da 20 mg. La dose di 60 mg sembra essere meno efficace, ed è stato associato ad un fenomeno di rimbalzo (primo mattino peggioramento). Indicazioni e impiego per Ismo compresse Ismo sono indicati per la prevenzione di angina pectoris a causa di malattia coronarica. L'inizio dell'azione di mononitrato isosorbide orale non è sufficientemente rapida per questo prodotto ad essere utile in interruzione un episodio anginoso acuto. Controindicazioni Le reazioni allergiche ai nitrati organici sono estremamente rare, ma si verificano. Isosorbide mononitrato è controindicato in pazienti allergici ad esso. Avvertenze L'amplificazione degli effetti vasodilatatori di Ismo di sildenafil può provocare grave ipotensione. La dipendenza decorso e dose di questa interazione non sono stati studiati. Adeguata terapia di supporto non è stato studiato, ma sembra ragionevole trattare questo come un sovradosaggio di nitrati, con l'elevazione delle estremità e con l'espansione del volume centrale. I vantaggi di isosorbide mononitrato nei pazienti con infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia non sono state stabilite. Poiché gli effetti di isosorbide mononitrato sono difficili da porre rapidamente, questo farmaco non è raccomandato in queste impostazioni. Se isosorbide mononitrato viene utilizzata in queste condizioni, un attento monitoraggio clinico o Hemo-dinamico deve essere utilizzato per evitare il rischio di ipotensione e tachicardia. Precauzioni Generale ipotensione grave, in particolare con postura eretta, può verificarsi anche con piccole dosi di isosorbide mononitrato. Questo farmaco deve quindi essere usato con cautela nei pazienti che possono essere di volume esaurita o che, per qualsiasi motivo, sono già ipotensivo. L'ipotensione indotta da isosorbide mononitrato può essere accompagnata da bradicardia paradossale e un aumento angina pectoris. terapia con nitrati può aggravare l'angina causata da cardiomiopatia ipertrofica. In operai che hanno avuto l'esposizione a dosi sconosciuti (presumibilmente alto) di nitrati organici a lungo termine, la tolleranza si verifica in modo chiaro. Dolore toracico, infarto miocardico acuto, e persino la morte improvvisa si sono verificati durante il ritiro temporaneo dei nitrati provenienti da questi lavoratori, dimostrando l'esistenza di una vera dipendenza fisica. L'importanza di queste osservazioni alla routine, uso clinico di mononitrato isosorbide orale non è noto. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati che l'efficacia delle compresse antianginosa Ismo può essere mantenuto seguendo attentamente lo schema previsto di dosaggio (due dosi prese 7 ore di distanza). Per la maggior parte dei pazienti, questo può essere ottenuto prendendo la prima dose al risveglio e la seconda dose 7 ore più tardi. Come con altri nitrati, mal di testa quotidiani a volte accompagnano il trattamento con isosorbide mononitrato. Nei pazienti che ricevono questi mal di testa, mal di testa sono un indicatore dell'attività del farmaco. I pazienti devono resistere alla tentazione di evitare emicranie alterando la pianificazione del trattamento con isosorbide mononitrato, poiché la perdita di cefalea può essere associato con perdita simultanea di efficacia antianginosi. Aspirina e / o acetaminofene, invece, spesso alleviare successo isosorbide mononitrato cefalea indotta senza effetti deleteri sulla isosorbide mononitrato s 'efficacia antianginosa. Il trattamento con isosorbide mononitrato può essere associata a vertigini in posizione eretta, in particolare subito dopo passando da una posizione supina o seduta. Questo effetto può essere più frequente nei pazienti che hanno anche consumato alcool. Interazioni farmacologiche: Gli effetti vasodilatatori di isosorbide mononitrato possono essere additivi con quelli di altri vasodilatatori. L'alcol, in particolare, è stato trovato per mostrare effetti additivi di questa varietà. Contrassegnato ipotensione ortostatica sintomatica è stata riportata quando calcio-antagonisti e nitrati organici sono stati utilizzati in combinazione. Aggiustamenti del dosaggio di entrambi classe di agenti possono essere necessari. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità: Nessun effetto cancerogeno è stato osservato nei topi esposti a mononitrato isosorbide orale per 104 settimane a dosi fino a 900 mg / kg / die (102 X l'esposizione umana a confronto di superficie corporea). Ratti trattati con 900 mg / kg / die per 26 settimane (225 X all'esposizione umana confrontando Body Surface Area) e 500 mg / kg / die per le restanti 95 a 111 settimane (maschi e femmine, rispettivamente) non ha mostrato alcuna evidenza di tumori. Nessuna attività mutagena è stato visto in diversi in vitro e in vivo. Non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità quando isosorbide mononitrato è stata somministrata a ratti maschi e femmine a dosi fino a 500 mg / kg / giorno (125 X l'esposizione umana confrontando superficie corporea). Gravidanza categoria C Isosorbide mononitrato ha dimostrato di essere associato nati morti e morte neonatale nei ratti trattati con 500 mg / kg / die di isosorbide mononitrato (125 X l'esposizione umana confrontando superficie corporea). A 250 mg / kg / die, sono stati segnalati effetti avversi sulla riproduzione e lo sviluppo. Nei ratti e conigli trattati con isosorbide mononitrato fino a 250 mg / kg / die, non anomalie dello sviluppo, anomalie fetali, o sono stati rilevati altri effetti sulla capacità riproduttiva; queste dosi sono più grandi rispetto alla dose massima raccomandata nell'uomo da fattori tra 70 (base corpo-superficie-superficie nei conigli) e 310 (base al peso corporeo, entrambe le specie). Nei ratti trattati con 500 mg / kg / giorno, ci sono stati piccoli ma statisticamente significativi aumenti dei tassi di gestazione prolungata, parto prolungato, di nati morti, e la morte neonatale; e ci sono stati piccoli ma statisticamente significative diminuzioni di peso alla nascita, numero dei nati dal vivo, e la sopravvivenza dei cuccioli. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Isosorbide mononitrato deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le madri che allattano: Non è noto se isosorbide mononitrato sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando isosorbide mononitrato viene somministrato a donne che allattano. Uso pediatrico: La sicurezza e l'efficacia di isosorbide mononitrato in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Gli studi clinici di Ismo & reg; non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, anche se l'età, renali, epatiche o disfunzione cardiaca non sembrano avere un effetto clinicamente significativo sulla clearance di Ismo & reg; . Reazioni avverse La tabella seguente mostra le frequenze delle reazioni avverse osservate in più dell'1% dei soggetti (a) in 6 studi nazionali controllati con placebo, in cui i pazienti nel braccio di trattamento attivo hanno ricevuto 20 mg di isosorbide mononitrato due volte al giorno, e (b ) in tutti gli studi in cui i pazienti hanno ricevuto isosorbide mononitrato in una varietà di regimi. Tra parentesi, la stessa tabella mostra le frequenze con cui queste reazioni avverse hanno portato alla sospensione del trattamento. Nel complesso, l'11% dei pazienti che hanno ricevuto isosorbide mononitrato nei sei studi statunitensi controllati interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. La maggior parte di questi interrotto a causa di cefalea. & Ldquo; Vertigini & rdquo; e la nausea sono stati anche frequentemente associata con il ritiro da questi studi. Frequenza delle reazioni avverse (Interruzioni) * Altre reazioni avverse, riportati ognuno da meno di 1% di pazienti esposti, e in molti casi di certezza in relazione al trattamento farmacologico, erano :: Cardiovascolari: angina pectoris, aritmie, fibrillazione atriale, ipotensione, palpitazioni, ipotensione posturale, contrazioni ventricolari premature, tachicardia sopraventricolare, sincope. Dermatologica: prurito, rash. Gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, dispepsia, tenesmo, disturbi ai denti, vomito. Genito-urinario: disuria, l'impotenza, frequenza urinaria. Varie: astenia, visione offuscata, sudorazione fredda, diplopia, edema, malessere, rigidità del collo, rigori. Neurologico: agitazione, anxiey, confusione, dyscoordination, ipoestesia, ipocinesia, aumento dell'appetito, insonnia, nervosismo, incubi. Respiratorio: bronchite, polmonite, infezioni del tratto respiratorio superiore. Molto raramente, dosi ordinarie di nitrati organici hanno causato metaemoglobinemia nei pazienti normali-apparente; per la discussione del futher della sua diagnosi e il trattamento vedi sotto SOVRADOSAGGIO. sovradosaggio effetti emodinamici Gli effetti negativi di sovradosaggio mononitrato isosorbide sono generalmente i risultati di isosorbide mononitrato & rsquo; s la capacità di indurre vasodilatazione, messa in comune venoso, ridotta gittata cardiaca, e ipotensione. Questi cambiamenti emodinamici possono avere manifestazioni proteiformi, tra cui un aumento della pressione intracranica, con una o tutte persistenti mal di testa lancinante, confusione e febbre moderata; vertigine; palpitazioni; disturbi visivi; nausea e vomito (possibilmente con coliche e anche diarrea sanguinolenta); sincope (soprattutto in posizione eretta); fame d'aria e la dispnea, poi seguita da riduzione dello sforzo ventilatoria; diaforesi, con la pelle sia arrossata o fredda e umida; blocco cardiaco e bradicardia; paralisi; coma; convulsioni e la morte. determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di isosorbide mononitrato e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili, e tali determinazioni sono, in ogni caso, non stabilito ruolo nella gestione del sovradosaggio isosorbide mononitrato. Non ci sono dati che suggeriscono quale dose di isosorbide mononitrato è probabile che sia l'uomo in pericolo di vita. Nei ratti e topi, vi sia una significativa mortalità a dosi di 2000 mg / kg, rispettivamente e 3000 mg / kg,. Non vi sono dati disponibili per suggerire manovre fisiologici (ad esempio manovre per cambiare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione di isosorbide mononitrato. In particolare, la dialisi è noto per essere inefficaci nel rimuovere isosorbide mononitrato dal corpo. Nessun antagonista specifico agli effetti vasodilatatori di isosorbide mononitrato è noto, e nessun intervento è stato oggetto di studio controllato come terapia di sovradosaggio isosorbide mononitrato. Poiché l'ipotensione associata con sovradosaggio isosorbide mononitrato è il risultato di venodilatation e ipovolemia arteriosa, la terapia prudente in questa situazione deve essere diretto verso un aumento di volume del liquido centrale. elevazione passiva del paziente & rsquo; s gambe può essere sufficiente, ma l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica o fluido simile può anche essere necessario. L'uso di adrenalina o di altri vasocostrittori arteriose in questa impostazione rischia di fare più male che bene. Nei pazienti con malattia renale o di insufficienza cardiaca congestizia, la terapia con conseguente espansione del volume centrale non è senza pericolo. Il trattamento del sovradosaggio isosorbide mononitrato in questi pazienti può essere sottile e difficile, e il monitoraggio invasivo può essere richiesto. metemoglobinemia Metemoglobinemia è stata segnalata in pazienti trattati con altri nitrati organici, e probabilmente potrebbe verificarsi anche come effetto collaterale di isosorbide mononitrato. Certamente nitrato ioni liberati durante il metabolismo di isosorbide mononitrato può ossidare l'emoglobina in metaemoglobina. Anche nei pazienti totalmente senza citocromo b attività 5 reduttasi, però, e anche supponendo che la frazione di nitrati di isosorbide mononitrato è quantitativamente applicata all'ossidazione dell'emoglobina, circa 2 mg / kg di isosorbide mononitrato dovrebbero essere tenuti prima di qualsiasi di questi pazienti manifesta clinicamente significativa (& ge; 10%) metemoglobinemia. Nei pazienti con normale funzione reduttasi, significativa produzione di metaemoglobina dovrebbe richiedere ancora più grandi dosi di isosorbide mononitrato. In uno studio in cui 36 pazienti hanno ricevuto 2 a 4 settimane di terapia nitroglicerina continuo a 3,1-4,4 mg / ora (equivalente, in dose totale somministrata di ioni di nitrato, per 7,8-11,1 mg di isosorbide mononitrato per ora), il livello medio metaemoglobina misurata è 0,2%; questo era paragonabile a quello osservato in pazienti parallele che hanno ricevuto placebo. Nonostante queste osservazioni, vi sono segnalazioni di casi di significativa metemoglobinemia in associazione con overdosi moderati di nitrati organici. Nessuno dei pazienti affetti era stato pensato per essere particolarmente sensibili. i livelli di metaemoglobina sono disponibili presso la maggior parte dei laboratori clinici. La diagnosi deve essere sospettata nei pazienti che presentano segni di trasporto di ossigeno compromessa nonostante la gittata cardiaca sufficiente e adeguata arteriosa pO 2. Classicamente, il sangue methemoglobinemic è descritto come marrone cioccolato, senza cambiamento di colore quando esposto all'aria. Quando metemoglobinemia viene diagnosticata, il trattamento di scelta è blu di metilene, 1 a 2 mg / kg per via endovenosa. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE (VEDI INDICAZIONI E USO) Il regime raccomandato di compresse Ismo è di 20 mg (una compressa) due volte al giorno, con le due dosi somministrate 7 ore di distanza. Per la maggior parte dei pazienti, questo può essere ottenuto prendendo la prima dose al risveglio e la seconda dose 7 ore più tardi. Aggiustamenti del dosaggio non sono necessari per i pazienti anziani o pazienti con insufficienza renale o epatica alterata. Come notato in precedenza (FARMACOLOGIA CLINICA), diversi studi di nitrati organici hanno dimostrato che il mantenimento di continuo 24 ore su livelli plasmatici risultati in tolleranza refrattario. Il regime di dosaggio per i tablet Ismo fornisce un intervallo libero da nitrati giorno per evitare lo sviluppo di questa tolleranza. Come notato anche in Farmacologia Clinica. studi ben controllati hanno dimostrato che la tolleranza alle compresse Ismo viene evitato quando utilizzando il regime due volte al giorno in cui le due dosi sono somministrate 7 ore di distanza. Questo regime ha dimostrato di avere efficacia antianginosa inizio 1 ora dopo la prima dose e durata di almeno 5 ore dopo la seconda dose. La durata (se presente) di attività antianginosi oltre le 12 ore non è stata studiata; ampi studi controllati con altri nitrati suggeriscono che nessun regime di dosaggio dovrebbe essere tenuto a fornire più di circa 12 ore di continuo efficacia antianginosa al giorno. Negli studi clinici, compresse Ismo sono stati somministrati in una varietà di regimi. Singole dosi meno di 20 mg non sono stati adeguatamente studiati, mentre dosi singole superiori a 20 mg non hanno dimostrato una maggiore efficacia di dosi di 20 mg. Come viene fornito Ismo Ismo & reg; (Isosorbide mononitrato) compresse, 20 mg, sono disponibili in flaconi da 100 (NDC 67857-702-01). Ogni arancio, rotondo, compresse rivestite con film è inciso & ldquo; Ismo 20 & rdquo; su un lato e segnato sul retro. Conservare a 20 - 25 & deg; C (68 -77 & deg; C) [Vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Distribuire in contenitore stretto. Fabbricato da: Occidente-ward Pharmaceutical Corp.
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